El proceso enzimático altera la función de la proteína de pico.
Los científicos de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidados han descubierto que un proceso en las células puede limitar la infectividad del SARS-CoV-2 , y que las mutaciones en las variantes alfa y delta superan este efecto, aumentando potencialmente la capacidad del virus para propagarse.
Los hallazgos se publicaron en línea en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
El estudio fue dirigido por Kelly Ten Hagen, Ph.D., investigadora principal del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial de los NIH (NIDCR).
Desde que comenzó la pandemia de coronavirus a principios de 2020 , han surgido varias variantes más infecciosas del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19 .
Al virus original, o de tipo salvaje, le siguió la variante alfa, que se generalizó en los Estados Unidos a principios de 2021, y posteriormente la variante delta, que es la cepa más prevalente que circula en la actualidad.
Las variantes han adquirido mutaciones que les ayudan a infectar a las personas y a propagarse más fácilmente.
Muchas de las mutaciones afectan la proteína de pico, que el virus usa para ingresar a las células.
Los científicos han intentado comprender cómo estos cambios alteran la función del virus.
“A lo largo de la pandemia, los investigadores del NIDCR han aplicado su experiencia en las ciencias de la salud bucal para responder preguntas clave sobre COVID-19”, dijo la directora del NIDCR Rena D’Souza, DDS, Ph.D. “Este estudio ofrece nuevos conocimientos sobre la mayor infectividad de las variantes alfa y delta y proporciona un marco para el desarrollo de terapias futuras”.
La superficie exterior del SARS-CoV-2 está decorada con proteínas de punta, que el virus utiliza para adherirse a las células y entrar en ellas.
Sin embargo, antes de que esto pueda suceder, la proteína de pico debe activarse mediante una serie de cortes o escisiones por parte de las proteínas del huésped, comenzando con la enzima furina.
En las variantes alfa y delta, las mutaciones en la proteína de pico parecen mejorar la escisión de la furina, que se cree que hace que el virus sea más eficaz para entrar en las células.
Los estudios han demostrado que, en algunos casos, la escisión de proteínas se puede reducir mediante la adición de moléculas de azúcar voluminosas, un proceso realizado por enzimas llamadas GALNT, junto al sitio de escisión.
El equipo de Ten Hagen se preguntó si esto le sucede a la proteína pico del SARS-CoV-2 y, de ser así, si cambia la función de la proteína.
Para averiguarlo, los científicos estudiaron los efectos de la actividad de GALNT en la proteína de pico en las células de la mosca de la fruta y de los mamíferos.
Los experimentos mostraron que una enzima, GALNT1, agrega azúcares a la proteína de pico de tipo salvaje, y esta actividad reduce la escisión de la furina.
Por el contrario, las mutaciones en la proteína de pico, como las de las variantes alfa y delta, disminuyen la actividad de GALNT1 y aumentan la escisión de la furina.
Esto sugirió que la actividad de GALNT1 puede suprimir parcialmente la escisión de furina en el virus de tipo salvaje, y que las mutaciones alfa y delta superan este efecto, permitiendo que la escisión de furina no se controle.
Otros experimentos apoyaron esta idea.
Los investigadores expresaron un pico de tipo salvaje o mutado en células cultivadas en una placa. Observaron la tendencia de las células a fusionarse con sus vecinas, un comportamiento que puede facilitar la propagación del virus durante la infección.
Los científicos descubrieron que las células que expresaban la proteína de pico mutada se fusionaban con las vecinas con más frecuencia que las células con el pico de tipo salvaje.
Las células con pico de tipo salvaje también se fusionaron con menos frecuencia en presencia de GALNT1, lo que sugiere que su actividad puede limitar la función de la proteína de pico.
“Nuestros hallazgos indican que las mutaciones alfa y delta superan el efecto amortiguador de la actividad de GALNT1, que puede mejorar la capacidad del virus para ingresar a las células”, dijo Ten Hagen.
Para ver si este proceso también podría ocurrir en personas, el equipo analizó la expresión de ARN en células de voluntarios sanos.
Los investigadores encontraron una amplia expresión de GALNT1 en las células del tracto respiratorio superior e inferior que son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, lo que indica que la enzima podría influir en la infección en humanos.
Los científicos teorizaron que las diferencias individuales en la expresión de GALNT1 podrían afectar la propagación del virus.
“Este estudio sugiere que la actividad de GALNT1 puede modular la infectividad viral y proporciona información sobre cómo las mutaciones en las variantes alfa y delta pueden influir en esto”, dijo Ten Hagen.
El conocimiento podría informar los esfuerzos futuros para desarrollar nuevas intervenciones.
Referencia: “Furin cleavage of the SARS-CoV-2 spike is modulated by O-glycosylation” by Liping Zhang, Matthew Mann, Zulfeqhar A. Syed, Hayley M. Reynolds, E. Tian, Nadine L. Samara, Darryl C. Zeldin, Lawrence A. Tabak and Kelly G. Ten Hagen, 3 November 2021, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2109905118