Investigadores de la Universidad de California en San Diego han elaborado un atlas de cromatina unicelular para el genoma humano.
La cromatina es un complejo de ADN y proteína que se encuentra en las células eucariotas; las regiones de cromatina en los elementos reguladores de genes clave aparecen en configuraciones abiertas dentro de ciertos núcleos celulares.
Delinear con precisión estas regiones de cromatina accesibles en células de diferentes tipos de tejidos humanos sería un paso importante hacia la comprensión del papel de los elementos reguladores de genes (ADN no codificante) en la salud o enfermedad humana.
Los hallazgos aparecen en línea en la edición de Cell del 12 de noviembre de 2021 .
Para los científicos, el genoma humano, conocido popularmente como el “libro de la vida”, no está escrito en su mayor parte. O al menos está sin leer.
Si bien la ciencia ha puesto un número (aproximado) a todos los genes codificadores de proteínas necesarios para construir un ser humano, aproximadamente 20,000+, esa estimación realmente no comienza a explicar cómo funciona exactamente el proceso de construcción o, en el caso de una enfermedad , que podría salir mal.
“El genoma humano fue secuenciado hace 20 años, pero interpretar el significado de este libro de la vida sigue siendo un desafío”, dijo Bing Ren, PhD, director del Centro de Epigenómica, profesor de medicina celular y molecular en la Escuela de UC San Diego. Medicine y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en UC San Diego.
“Una de las principales razones es que la mayoría de la secuencia de ADN humano, más del 98 por ciento, no codifica proteínas, y aún no tenemos un libro de códigos genéticos para desbloquear la información incrustada en estas secuencias”.
Dicho de otra manera, es un poco como conocer los títulos de los capítulos pero con el resto de las páginas aún en blanco.
Los esfuerzos para completar los espacios en blanco se capturan ampliamente en un esfuerzo internacional en curso llamado Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), e incluye el trabajo de Ren y sus colegas.
En particular, han investigado el papel y la función de la cromatina, un complejo de ADN y proteínas que forman cromosomas dentro de los núcleos de las células eucariotas.
El ADN lleva las instrucciones genéticas de la célula. Las principales proteínas de la cromatina, llamadas histonas, ayudan a empaquetar firmemente el ADN en una forma compacta que encaja dentro del núcleo celular. (Hay aproximadamente seis pies de ADN metidos en cada núcleo celular y aproximadamente 10 mil millones de millas en cada cuerpo humano).
Los cambios en la forma en que la cromatina agrupa el ADN están asociados con la replicación del ADN y la expresión génica.
Después de trabajar con ratones, Ren y sus colaboradores centraron su atención en un atlas unicelular de cromatina en el genoma humano.
Aplicaron ensayos a más de 600.000 células humanas extraídas de 30 tipos de tejidos humanos adultos de múltiples donantes, luego integraron esa información con datos similares de 15 tipos de tejidos fetales para revelar el estado de la cromatina en aproximadamente 1,2 millones de elementos reguladores cis candidatos en 222 distintos. tipos de células.
“Uno de los desafíos iniciales fue identificar las mejores condiciones experimentales para un conjunto tan diverso de tipos de muestras, particularmente dada la composición única de cada tejido y la sensibilidad a la homogeneización”, dijo el coautor del estudio, Sebastian Preissl, PhD, director asociado de Single Cell Genomics en UC San Diego Center for Epigenomics, un centro de investigación colaborativa que llevó a cabo los ensayos.
Los elementos reguladores cis son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción (copiando un segmento de ADN en ARN) de genes vecinos. La transcripción es el proceso esencial que convierte la información genética en acción.
“Los estudios de la última década han establecido que las variaciones de secuencia en el ADN no codificante son un factor clave en los rasgos y enfermedades multigénicos en las poblaciones humanas, como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades autoinmunes”, dijo el coautor del estudio Kyle J Gaulton, PhD, profesor asistente en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
“Un nuevo paradigma que ayuda a explicar cómo estas variantes no codificantes contribuyen a las enfermedades ya que postula que estas alteraciones de la secuencia interrumpen la función de los elementos reguladores de la transcripción y conducen a la desregulación de la expresión génica en tipos de células relevantes para la enfermedad, como neuronas, células inmunes o células epiteliales”. dijo el co-primer autor Kai Zhang, PhD, becario postdoctoral en el Departamento de Medicina Celular y Molecular. “Sin embargo, una barrera importante para desbloquear la función de las variantes de riesgo no codificantes es la falta de mapas específicos del tipo celular de los elementos reguladores de la transcripción en el genoma humano”.
Ren dijo que los nuevos hallazgos identifican tipos de células relevantes para el rasgo de la enfermedad para 240 rasgos y enfermedades multigénicos, y anotan el riesgo de variantes no codificantes.
“Creemos que este recurso facilitará enormemente el estudio del mecanismo en un amplio espectro de enfermedades humanas durante muchos años por venir”.
Preissl dijo que el atlas de cromatina también permitirá a la comunidad científica desentrañar las diferencias específicas del entorno del tejido de los tipos de células que residen en múltiples tejidos, como fibroblastos, células inmunes o células endoteliales.
Referencia: Kai Zhang, James D. Hocker, Michael Miller, Xiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion, Yunjiang Qiu, Yang E. Li, Kyle J. Gaulton, Allen Wang, Sebastian Preissl, Bing Ren. Un atlas unicelular de accesibilidad a la cromatina en el genoma humano . Cell , 2021; DOI: 10.1016 / j.cell.2021.10.024