Una enzima metabólica que se ha estudiado en biología del cáncer y es importante para la función de las células T puede ofrecer un nuevo objetivo para la terapéutica antiinflamatoria, han descubierto los investigadores de Vanderbilt.
Informan el 11 de noviembre en la revista Immunity que inhibir o eliminar genéticamente la enzima, llamada MTHFD2, redujo la gravedad de la enfermedad en múltiples modelos de enfermedades inflamatorias.
Jeffrey Rathmell, PhD, Profesor de Vanderbilt Center for Immunobiology , y su equipo están interesados en cómo las vías metabólicas, las reacciones químicas que sostienen la vida, influyen en la función de las células inmunes.
En los estudios actuales, se centraron en el metabolismo de “un carbono”, una serie de reacciones que genera componentes químicos para la biosíntesis de ADN y otras moléculas.
“El metabolismo de un carbono ha sido un objetivo para el desarrollo de fármacos durante años y años, pero realmente no se ha explorado de manera imparcial”, dijo Rathmell, quien también es director del Centro Vanderbilt de Inmunobiología.
El metotrexato, un fármaco inmunosupresor, por ejemplo, inhibe una enzima en la vía del metabolismo de un carbono, pero puede que no sea el “objetivo correcto o el fármaco correcto” para una actividad terapéutica óptima, dijo.
Para estudiar sistemáticamente la vía en las células T, glóbulos blancos que responden a antígenos específicos (como proteínas de superficie en virus), Ayaka Sugiura, una estudiante de doctorado en medicina del grupo de Rathmell, desarrolló una estrategia de detección utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR.
Ella diseñó “guías” CRISPR para inactivar selectivamente cada gen en la vía del metabolismo de un carbono e introdujo esta “biblioteca” en células T aisladas, controlando cuidadosamente las condiciones experimentales para que cada célula tuviera solo un (o ningún) gen inactivado.
Al estudiar las células modificadas en un modelo animal de asma, Sugiura pudo identificar genes importantes para la función de las células T durante el proceso de la enfermedad.
Luego examinó la expresión de cada gen identificado durante el desarrollo de las células T y en pacientes con una variedad de enfermedades inflamatorias.
Destacó MTHFD2. Se expresó altamente en estados de enfermedad y durante el desarrollo embrionario, pero se expresó en niveles bajos, o no se expresó en absoluto, en tejidos adultos, dijo Sugiura.
MTHFD2 había sido previamente un objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer debido a su sobreexpresión en muchos tumores.
Aunque los estudios preclínicos no respaldaron un mayor desarrollo contra el cáncer de los inhibidores de MTHFD2, Sugiura pudo utilizar un inhibidor bien caracterizado en sus estudios.
“MTHFD2 es importante para la síntesis de nucleótidos no solo para el ADN, sino también para la señalización adecuada requerida para la función de las células T”, dijo Sugiura. Inhibir MTHFD2 con un fármaco o eliminarlo genéticamente redujo la proliferación general de células T CD4 (un tipo particular de célula T que estudió el grupo) y redujo las respuestas inmunitarias, dijo.
Sin embargo, los investigadores descubrieron que los efectos de la inhibición de MTHFD2 eran diferentes para los subconjuntos de células T CD4 que se generan en respuesta a la estimulación del antígeno.
La inhibición de MTHFD2 promovió la actividad de las células T CD4 reguladoras (Treg), que inhiben la respuesta inmunitaria.
Pero la inhibición de MTHFD2 bloqueó las células T CD4 inflamatorias (Th17) y las convirtió en un fenotipo antiinflamatorio.
“Esto fue bastante sorprendente”, dijo Rathmell. “Ayaka pudo demostrar que la inhibición de MTHFD2 no solo detiene una respuesta inmune, en realidad la cambia de inflamatoria a antiinflamatoria”.
En modelos animales para la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y una respuesta alérgica general, la inhibición o eliminación de MTHFD2 redujo la gravedad de la enfermedad, lo que respalda su potencial como diana terapéutica para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios.
El grupo Rathmell está trabajando con colaboradores para desarrollar inhibidores con características clínicas mejoradas.
También se animó a los investigadores a descubrir que la administración de un inhibidor de MTHFD2 en un modelo de vacunación no alteraba la respuesta inmunitaria a una vacuna.
“Fue prometedor que, si bien el inhibidor suprimió la inflamación en múltiples modelos de enfermedad de actividad de células T hiperactivas, no afectó las respuestas deseables de las células T, como la respuesta a la vacunación”, dijo Sugiura.
Los hallazgos sugieren que los subconjuntos de células inmunitarias se basan en el metabolismo de un carbono y la función MTHFD2 de diferentes maneras, anotaron los investigadores.
Y aunque los inhibidores de MTHFD2 no tuvieron éxito como agentes contra el cáncer en general, podrían ser útiles para los cánceres provocados por la inflamación, como el cáncer colorrectal.
Se esperaría que un inhibidor de MTHFD2 ralentice la proliferación de células cancerosas y también bloquee “las células T inflamatorias específicas que pueden promover ese tipo de cáncer”, dijo Rathmell.
El grupo Rathmell está utilizando la pantalla basada en CRISPR que Sugiura desarrolló para explorar múltiples conjuntos de genes en varios modelos de enfermedades y está trabajando para construir un recurso central para otros investigadores de Vanderbilt.
“Esta estrategia de detección y el enfoque completo para buscar genes de enfermedades importantes, que podrían ser dianas terapéuticas, de manera imparcial, es realmente valioso y ha tenido un gran impacto para nuestro grupo”, dijo Rathmell.
Referencia: Ayaka Sugiura, Gabriela Andrejeva, Kelsey Voss, Darren R. Heintzman, Xincheng Xu, Matthew Z. Madden, Xiang Ye, Katherine L. Beier, Nowrin U. Chowdhury, Melissa M. Wolf, Arissa C. Young, Dalton L. Greenwood, Allison E. Sewell, Shailesh K. Shahi, Samantha N. Freedman, Alanna M. Cameron, Patrik Foerch, Tim Bourne, Juan C. García-Canaveras, John Karijolich, Dawn C. Newcomb, Ashutosh K. Mangalam, Joshua D. Rabinowitz , Jeffrey C. Rathmell. MTHFD2 es un punto de control metabólico que controla el destino y la función de las células T reguladoras y efectoras . Inmunidad , 2021; DOI: 10.1016 / j.immuni.2021.10.011